Basta modificare una sola lettera tra i 2,8 miliardi che compongono il Dna del topo perché un esemplare con due cromosomi X, destinato a diventare femmina, si sviluppi come maschio con tanto di testicoli e genitali maschili. La scoperta, che getta nuova luce sui disturbi dello sviluppo sessuale anche negli umani, è pubblicata su Nature Communications dai ricercatori della Bar-Ilan University in Israele.
Il risultato è particolarmente sorprendente perché la mutazione non è stata effettuata all‘interno di un gene, ma in una sequenza di Dna non codificante che contribuisce a controllare un gene chiave per lo sviluppo. La mutazione è stata introdotta in un elemento regolatore noto come Enh13, che controlla l’attività del gene Sox9, essenziale per lo sviluppo dei testicoli. Perché le ovaie si sviluppino normalmente, Sox9 deve rimanere inattivo. I ricercatori hanno scoperto che Enh13 funziona come una sorta di interruttore: nei maschi, i fattori che promuovono lo sviluppo dei testicoli si legano a questo elemento attivando Sox9, mentre nelle femmine i fattori che favoriscono lo sviluppo delle ovaie si legano allo stesso elemento reprimendo l’attività del gene. Quando i ricercatori hanno introdotto la mutazione utilizzando la tecnica di editing genomico Crispr, questa repressione nelle femmine è venuta meno. Di conseguenza, Sox9 è stato attivato nei topi con doppio cromosoma X e si è sviluppato il testicolo, portando a un completo sviluppo maschile interno ed esterno.
Oltre alla sua rilevanza per la biologia di base, lo studio potrebbe avere importanti implicazioni per le persone con differenze dello sviluppo sessuale, un insieme di condizioni che interessa circa una nascita su 4.000 nel mondo. Più della metà di questi casi non riceve una diagnosi genetica, anche dopo il sequenziamento delle regioni del genoma che codificano per le proteine.
“I nostri risultati mostrano che non è sufficiente analizzare solo i geni“, spiega la ricercatrice Elisheva Abberbock che ha guidato lo studio. “Mutazioni patogene importanti possono trovarsi anche nel genoma non codificante, in regioni del Dna che regolano l’attività dei geni invece di codificare proteine”.
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